Eficacia y seguridad de palmitato de paliperidona para el tratamiento de pacientes adultos con esquizofrenia, pobre adherencia a antipsicóticos orales y efectos extrapiramidales intolerables al uso de antipsicóticos típicos de depósito / Efficacy and safety of paliperidone palmitate for the treatment of adult patients with schizophrenia, poor adherence to oral antipsychotics and extrapyramidal effects intolerable to the use of typical depot antipsychotics

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento palmitato de paliperidona, con respecto a los antipsicóticos orales atípicos, para el tratamiento de pacientes adultos con esquizofrenia, funcionales, con pobre adherencia a los antipsicóticos orales y efectos extrapiramidales intolerables al uso de antipsicóticos de depósito. La esquizofrenia es un trastorno mental grave caracterizado por alteraciones en el pensamiento, la percepción, las emociones y la conducta. La patología conduce a una disminución de la capacidad funcional, y se asocia con una amplia gama de dificultades psicosociales, todo ello afectando sustancialmente la calidad de vida y el bienestar de los pacientes que la padecen. El tratamiento de la esquizofrenia tiene como finalidad reducir la severidad de los síntomas, y prevenir la recurrencia de los episodios y el deterioro del estado funcional del paciente. Los antipsicóticos utilizados en el tratamiento farmacol

Eficacia y seguridad de palmitato de paliperidona para el tratamiento de pacientes adultos con esquizofrenia, pobre adherencia a antipsicóticos orales y efectos extrapiramidales intolerables al uso de antipsicóticos típicos de depósito / Efficacy and safety of paliperidone palmitate for the treatment of adult patients with schizophrenia, poor adherence to oral antipsychotics and intolerable extrapyramidal effects when using typical antipsychotics

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento palmitato de paliperidona, con respecto a los antipsicóticos orales atípicos, para el tratamiento de pacientes adultos con esquizofrenia, funcionales, con pobre adherencia a los antipsicóticos orales y efectos extrapiramidales intolerables al uso de antipsicóticos de depósito. La esquizofrenia es un trastorno mental grave caracterizado por alteraciones en el pensamiento, la percepción, las emociones y la conducta. La patología conduce a una disminución de la capacidad funcional, y se asocia con una amplia gama de dificultades psicosociales, todo ello afectando sustancialmente la calidad de vida y el bienestar de los pacientes que la padecen. El tratamiento de la esquizofrenia tiene como finalidad reducir la severidad de los síntomas, y prevenir la recurrencia de los episodios y el deterioro del estado funcional del paciente. Los antipsicóticos utilizados en el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia incluyen los antipsicóticos tipicos o de primera generación y los antipsicóticos atípicos o de segunda generación. los cuales se encuentran disponibles en formulaciones orales o inyectables. Las formulaciones inyectables, a su vez, pueden dividirse en antipsicóticos de depósito (inyectables típicos) y antipsicóticos inyectables de liberación prolongada (LAI, por sus siglas en inglés) (inyectables atípicos), ambas indicadas para mejorar la adherencia a la medicación antipsicótica. OBJETIVO: El objetivo de la presente evaluación de tecnología sanitaria fue evaluar la eficacia y seguridad de PP. con respecto a los AOs atípicos, en pacientes adultos con esquizofrenia. funcionales. con pobre adherencia a los AOs y efectos extrapiramidales intolerables al uso de antipsicóticos de depósito; en términos de una menor tasa de recaídas. hospitalizaciones, discontinuación de tratamiento, pobre adherencia y efectos adversos. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Palmitato de Paliperidona. Paliperidona, cuyo principal metabolito es la risperidona. esun agente bloqueante selectivo de los efectos de los neurotransmisores monoaminas. el cual se une firmemente a los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2 y bloquea los receptores adrenérgicos alfal y, en menor medida. los receptores histaminérgicos H1 y los adrenérgicos alfa 2. Aunque paliperidona es un antagonista D2 potente, motivo por el que se cree que alivia los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce menos catalepsia y reduce las funciones motrices en menor medida que los neurolépticos tradicionales. La preponderancia del antagonismo central de la serotonina puede reducir la tendencia de paliperidona a producir efectos secundarios extrapiramidales. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de palmitato de paliperidona (PP), en comparación a los AOs atípicos. en pacientes adultos con esquizofrenia, funcionales, con pobre adherencia a los AOs y efectos extrapiramidales intolerables al uso de antipsicóticos de depósito. Se utilizó las bases de datos MEDLINE y TRIPDATABASE, priorizándose la evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o metaanálisis de ensayos clínicos). Una vez identificados los artículos que respondían a la pregunta PICO, se pasó a revisar la bibliografía incluida en dichos artículos seleccionados, con la finalidad de identificar evidencia adicional. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), The Cochrane Collaboration y la página web del Ministerio de Salud de Colombia. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.qov. para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Las tres guías de práctica clínica recomiendan el uso de antipsicóticos de depósito o antipsicóticos LAI, sin indicar preferencias entre ellos, para mejorar la adherencia a la medicación antipsicótica de los pacientes adultos esquizofrénicos. Sin embargo, no referencian estudios con PP que permitan responder a la pregunta PICO del presente dictamen. El estudio de Schreiner, ensayo clínico de etiqueta abierta. financiado por la compañía farmacéutica elaboradora de PP. mostró que PP ofrecía un beneficio modesto en comparación a los AOs (típicos y atípicos) sobre la prevención de recaídas en pacientes esquizofrénicos con un periodo máximo de seguimiento de 24 meses. Específicamente se reportaron diferencias estadísticamente significativas en el tiempo hasta la recaída (valor de p para la prueba Log-Rank: p=0.019) y en la tasa de recaídas entre ambos grupos (valor de p para la prueba de Fisher Exact: p=0.032; PP: 14.8 % versus AOs: 20.9 %). CONCLUSIONES: Estos resultados deben ser interpretados considerando las numerosas limitaciones metodológicas identificadas en el estudio, incluyendo el diseño de etiqueta abierta, el uso de un desenlace primario subjetivo, la alta tasa de retiros prematuros, el uso de un análisis de intención a tratar modificado, la falta de consistencia y/o transparencia en relación a la medida de asociación del desenlace primario y el potencial conflicto de interés. Dichas limitaciones pueden haber conllevado al reporte de resultados sesgados a favor de PP. más aún en vista de valores de p marginalmente significativos. que denotan una falta de solidez en los resultados. Por otro lado, es importante mencionar que los resultados de este estudio pueden no ser extrapolables a nuestra población de interés. ya que se pudo haber excluido a los pacientes con pobre adherencia a la medicación antipsicótica oral. Además, si bien el estudio no evaluó la adherencia a la medicación, la tasa de retiros prematuros, desenlace proxy que ha mostrado estar asociado con la adherencia a la medicación en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos adultos. no difirió entre los pacientes tratados con PP y los tratados con AOs. Asimismo, no se observaron diferencias clínicamente relevantes con respecto a otros desenlaces de eficacia y seguridad, a excepción de las sub-escalas de hostilidad/excitación incontrolada del Factor Marder de la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS, por sus siglas en inglés). conveniencia reportada por el paciente, y modo de administración y satisfacción general reportada por el médico. No obstante, dichos resultados estuvieron sujetos a un alto riesgo de sesgo debido al diseño de etiqueta abierta del estudio. el carácter subjetivo de las escalas y el uso del análisis por protocolo. El estudio observacional de Marcus et al reportó resultados a favor de PP en comparación a los AOs atípicos con respecto a la no adherencia (OR 0.34 IC95% 0.22 a 0.54, p<0.001), la discontinuación (OR 0.41 IC 95 % 0 24 a 0.71. p=0.001) y las rehospitalizaciones (OR 0.51 IC 95 % 0.28 a 0.92, p=0.025) Sin embargo, este presentó diversas limitaciones relacionadas con diseño observacional retrospectivo basado en una base de datos pre-existente. incluyendo el alto riesgo de sesgo de selección, el potencial sesgo de confusión y la falta de corrección por las comparaciones múltiples, todo lo cual puede conducir al reporte de hallazgos erróneos o espurios. Además, es importante enfatizar que la información proporcionada por este estudio, dado su carácter exploratorio solo permite generar nuevas hipótesis que deben ser confirmadas en futuros ensayos clínicos aleatorizados. Con ello, la evidencia científica disponible a la actualidad no permite sustentar un beneficio neto de PP respecto a los AOs atípicos en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia, funcionales, con pobre adherencia a los AOs y efectos extrapiramidales intolerables al uso de antipsicóticos de depósito. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de palmitato de paliperidona en pacientes adultos con esquizofrenia, pobre adherencia a antipsicóticos orales y efectos extrapiramidales intolerables al uso de antipsicótico típicos de depósito.

Palmitato de paliperidona para o tratamento de esquizofrenia / Paliperidone palmitate for the treatment of schizophrenia

Esquizofrenia é uma síndrome caracterizada por uma variedade de problemas comportamentais, emocionais e cognitivos. Os sintomas da esquizofrenia são classificados em positivos e negativos. Os sintomas positivos são relacionados a distorções das funções sensoriais, incluindo alucinações (geralmente auditivas), ilusões, fala desorganizada ou desordem do pensamento e comportamento desorganizado, bizarro ou catatônico. Os sintomas negativos são relacionados à inibição das funções afetivas e psicomotoras e incluem: apatia emocional, isolamento social, comportamento anormalmente desinteressado, falta de motivação e perda do prazer. O controle da esquizofrenia envolve vários cuidados com o objetivo de suprir todas as necessidades clínicas, emocionais e sociais do indivíduo. O tratamento farmacológico da esquizofrenia é realizado com drogas antipsicóticas. Os antipsicóticos convencionais, ou típicos, atualmente disponíveis no SUS são o haloperidol (oral e injetável de longa ação), clorpromazina e tioridazina. A melhora clínica é definida como uma diminuição de pelo menos 30% nos escores da escala BPRS-A. Entretanto, todos os medicamentos antipsicóticos são associados a eventos adversos que variam de acordo com o indivíduo e com o tipo de medicamento. Esses eventos incluem sintomas extrapiramidais (como parkinsonismo, distonia aguda, acatisia e discinesia tardia), efeitos autônomos (como visão borrada, aumento da pressão intra-ocular, olhos e boca secos, constipação e retenção urinária), aumento dos níveis de prolactina, convulsões, sedação, disfunção sexual e ganho de peso. Diante das limitações aos antipsicóticos convencionais, ou típicos, foram desenvolvidos os novos antipsicóticos ou antipsicóticos atípicos, que focam em produzir alívio de ambos os sintomas positivos e negativos através de efeitos simultâneos nos níveis de dopamina e serotonina no Sistema Nervoso Central. Estes medicamentos apresentam menor probabilidade do que os típicos em induzir sintomas extrapiramidais agudos. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde para o tratamento da Esquizofrenia Refratária atualmente vigentes antipsicóticos atípicos são a segunda linha de tratamento, sendo indicados quando os medicamentos de primeira linha (antipsicóticos típicos), não fazem mais efeito ou são intolerados. Dentre os antipsicóticos atípicos disponíveis no SUS estão clozapina em comprimidos de 25 e 100 mg; olanzapina em comprimidos de 5 e 10 mg; quetiapina em comprimidos de 25, 100 e 200 mg; risperidona em comprimidos de 1 e 2 mg; e ziprasidona em cápsulas de 40 e 80 mg. No entanto, este protocolo está sendo atualizado. Nele, todos os antipsicóticos foram considerados semelhantes em termos de eficácia, por isso, não há ordem de preferência para a escolha do antipsicótico a ser utilizado (haloperidol, clorpromazina, risperidona, quetiapina, ziprasidona ou olanzapina), com exceção à clozapina, que deve ser utilizada após refratariedade a pelo menos 2 medicamentos. O uso do decanoato de haloperidol (injetável de deposição) é indicado em pacientes com impossibilidade de adequada adesão ao uso oral de qualquer um dos medicamentos acima. O palmitato de paliperidona, metabólito ativo da risperidona, é um novo antipsicótico atípico injetável de liberação prolongada, como tratamento da esquizofrenia e prevenção da recorrência dos sintomas da esquizofrenia. A evidência disponível até o momento mostra benefício do palmitato de paliperidona (PP) em comparação ao placebo quando aplicado ao tratamento da esquizofrenia. Os resultados de eficácia foram avaliados por meio de redução na escala PANSS. Foi encontrado um único estudo que avaliou a taxa de recaída, e que também mostrou benefício do PP em relação ao placebo. Os estudos de não-inferioridade demonstram que o PP é não inferior à risperidona injetável de longa ação, em relação à descontinuação do tratamento, melhora clínica (redução do PANSS) e taxas de recaída. O que não traz novidades uma vez que o PP é o principal metabólito ativo da risperidona. Estes estudos, no entanto, tiveram algumas limitações importantes, tais como a comparação com placebo, a curta duração e as perdas significativas de seguimento. Os eventos adversos observados nos estudos mostram que o uso do PP é seguro, no entanto, em se tratando de medicamento novo e de uso crônico, os estudos foram demasiadamente curtos para fazer tal afirmativa. Embora nos estudos econômicos elaborados pelo demandante o palmitato de paliperidona tenha se mostrado custo-efetivo, deve-se ressaltar que os dados de efetividade utilizados no modelo foram obtidos de estudos da risperidona injetável de longa ação e não da paliperidona. Como a proposta da paliperidona injetavel é oferecer alternativa de tratamento antipsicotico para pacientes com baixa adesão ao tratamento oral, o decanoato de haloperidol, já disponível no elenco do SUS para esta condição clínica, deveria ter sido o comparador escolhido para a análise. Considerou-se que o arsenal medicamentoso atualmente disponibilizado no SUS é suficiente para atender às necessidades dos portadores da doença, devendo os esforços do sistema se concentrar na oferta de práticas que garantam o atendimento integral em saúde mental, promovam o melhor conhecimento e aceitação da doença entre pacientes e familiares e favoreçam a adesão aos tratamentos e a maximização dos resultados. Diante do exposto, os membros da CONITEC, presentes na 10ª Reunião Ordinária do plenário, realizada no dia 08/11/2012, recomendaram a não incorporação do medicamento palmitato de paliperidona para o tratamento da esquizofrenia. Os membros da CONITEC presentes na 3ª reunião extraordinária do plenário do dia 20/12/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberação de não recomendar a incorporação do medicamento Palmitato de Paliperidona para o tratamento da Esquizofrenia. O Conselho Nacional de Saúde se absteve de votar conforme posição acordada pelo Plenário do CNS. A Portaria SCTIE-MS N.º 15, de 2 de abril de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o medicamento palmitato de paliperidona para o tratamento de esquizofrenia no Sistema Único de Saúde (SUS).